地球に向かうアスガルドの避難船をサノスが襲撃。かろうじてハルクは地球に逃れるもソーたちは壊滅、ロキが隠し持っていたスペース・ストーンが奪われる。パワー・ストーンと合わせ2つのインフィニティ・ストーンを入手したサノスは、ロキを殺し船を破壊すると残るストーンを求めて消え去る。
ニューヨークに墜落したブルース・バナー（ハルク）は、スティーブン・ストレンジ（ドクター・ストレンジ）にサノスの計画を伝え、トニー・スターク（アイアンマン）に協力を求める。トニーは難色を示すが、ソーの死を告げられ、スティーブ・ロジャース（キャプテン・アメリカ）へ連絡しようとする。そこへサノスの配下がストレンジの持つタイム・ストーンを狙い急襲。危機を察知したピーター・パーカー（スパイダーマン）が加勢し、激戦の末、敵の1人エボニー・マウはストレンジを拉致しQシップで宇宙に発進。トニーとピーターがそれを追い、バナーはスティーブへ連絡する。
一方、宇宙を漂っていたソーを救出したピーター・クイルたち（ガーディアンズ・オブ・ギャラクシー）は、サノスの目的を聞き二手に別れる。ロケット、ソー、グルートはムジョルニアに代わる新たな武器を求め惑星ニダベリアへ、他の4人はリアリティ・ストーンのある惑星ノーウェアへ向かう。
隠遁生活を送っていたヴィジョンとその恋人ワンダ・マキシモフ（スカーレット・ウィッチ）は、ヴィジョンの頭部にあるマインド・ストーンを狙うサノスの配下に襲われ窮地に陥る。そこにスティーブ、ナターシャ・ロマノフ（ブラック・ウィドウ）、サム・ウィルソン（ファルコン）の3人が現われ、敵は撤退、スティーブたちはアベンジャーズ本部へと赴く。ヴィジョンを守るためにマインド・ストーンを摘出すべきという結論に至ると、彼らは超文明国家ワカンダ王国へ向かう。
クイルたちはノーウェアに辿り着くが、サノスはすでにリアリティ・ストーンを手に入れていた。クイルらを一掃しガモーラを拉致したサノスは、捕らえていたネビュラを拷問、ガモーラだけが知るソウル・ストーンのありかを聞き出し惑星ヴォーミアへ向かう。ソウル・ストーン入手の条件は愛する者の魂と引き換えであり、サノスの愛する者とは愛娘のガモーラであった。ガモーラは絶望のまま谷底に落とされ死亡。サノスはソウル・ストーンを手に入れる。
ソーたちは惑星ニダベリアに辿り着く。しかしニダベリアはサノスによって壊滅させられていた。唯一生き残ったドワーフの職人エイトリの協力のもと、ソーはムジョルニアを超える武器ストームブレイカーを手に入れる。
一方Qシップでは、トニーとピーターがマウを撃破してストレンジを救出。トニーはタイタンでサノスを待ち伏せての奇襲を提案する。タイタンに到着した3人はクイルたちと遭遇し、目的が同じであると知り団結、1400万605通りの未来を見たストレンジは自分たちが勝てるものが1つだけあると語る。やがてサノスが到着し戦いが始まる。ヒーローたちは、劣勢ながらもネビュラの加勢も得てサノスの動きを止めることに成功するが、クイルがガモーラの死を知って激高したことで状況は逆転。ヒーローたちはサノスに追い詰められ、ストレンジはタイム・ストーンを渡してしまう。
地球のワカンダでは、国王ティ・チャラ（ブラック・パンサー）の妹シュリがヴィジョンからマインド・ストーンの摘出手術を開始。そこにサノスの軍勢が襲来、ヒーローたちが応戦する中、ソーたちが飛来して戦況は好転、敵幹部3人を倒す。しかしサノスが現れヒーローたちを返り討ちにしていく。ワンダはヴィジョンの最期の願いを聞き入れ、彼もろともマインド・ストーンを破壊するが、サノスは、タイム・ストーンの力で時間を巻き戻し、再生したヴィジョンからマインド・ストーンを奪う。ついに全てのインフィニティ・ストーンを手に入れたサノスは、ソーの急襲で重傷を負いながらも、左手の指を鳴らして力を発動させ、そのままどこかへワープして消える。当惑するソーらの前で、異変が起こり、全宇宙の半分の生命が塵となり消え始める。生き残った者たちが茫然とする一方で、サノスはどこかの惑星で日の出を眺めていた。
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